等待近7年后，一款能将不良血脂指标降低80%的在研药物，却没能给患者带来任何健康获益。 失败的原因是什么？Lp(a）这一靶点是否还有希望？ 撰文 | 凌骏 一款累计投入上亿美元、可以将不良血脂指标降低80%的药物，却没能转化为患者健康的任何获益。在11月7日举办的美国心脏协会科学年会上，研究人员公布了可能是近年来最让人失望的临床试验结果。 在III期临床试验中，制药巨头诺华旗下治疗“脂蛋白(a) [ Lp(a)]”升高的药物——pelacarsen全面失败。 相关统计数据显示，全球约14亿人存在Lp(a)升高，主要是由遗传因素导致，目前没有针对性治疗药物。研究证明，Lp(a)升高会使得心脑血管疾病，如心梗、中风等事件和死亡的风险大大增加。 “这是人类第一次有机会开发出治疗这种问题的药物，大家原本无一例外都预期结果会是好的。所以结果出来时，每个人都相当震惊。”pelacarsen的主要研究者之一、美国克利夫兰诊所心血管专家史蒂文·尼森表示。 只差一步 要明白为何一款药物的失败会震惊整个心脏病学界，首先得理解，人们为这一刻等了多久。 上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈桢玥告诉“医学界”，临床中，时常会有一些年轻的患者，他们的各项常规心血管指标都正常，却出现了动脉斑块、钙化性主动脉瓣狭窄、冠心病等临床情况。而Lp(a)升高就是其中的原因之一。 作为血液中的一种脂蛋白颗粒，Lp(a)会沉积在血管壁上，促进动脉粥样硬化的形成。它主要由基因决定，从出生起就基本固定，没有治疗药物，饮食、运动等也难以将其改变，长期以来“可测不可治”。 转机出现在2015年，Ionis公司在《柳叶刀》上发表了pelacarsen的早期研究结果，它显著降低血液中的Lp(a)水平。2016年，研发团队又通过结构改造，进一步将药物效价提升了约30倍。 这是人类第一次拥有能降低Lp(a)的药物，2017年诺华出手，宣布以7500万美元预付款加1亿美元股权投资，拿下pelacarsen的独家选择权。2019年2月，诺华又支付1.5亿美元正式获得其全球授权，并承担后续研发的所有费用。 2020年1月，pelacarsen的II期临床研究结果在《新英格兰医学杂志》发表，结果大获成功。在286名已确诊心血管疾病，且Lp(a)水平升高的患者中，pelacarsen最高可将Lp(a)降低达80%，安全性良好。 这种降幅水平是前所未有的。遗传学研究、流行病学研究都表明，天生Lp(a)水平高的人，心血管疾病风险明显更高，这让学界坚信，Lp(a)升高大概率就是导致疾病的原因，如果能大幅控制住它，疾病风险显然也将随之下降。 带着这样的预期，诺华进一步启动pelacarsen的III期临床试验。有分析师预测，一旦研发成功，pelacarsen仅在美国其年销售额就达到60亿美元。2022年，史蒂文·尼森公开表示，“现在几乎所有人都应该检测Lp(a)，我们正处在一种疾病治疗的真正转折点上。” 在苦苦等待了近7年后，今年9月初，诺华宣布的初步结果给了所有人“当头一棒”：pelacarsen未能降低患者的心血管事件结局，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死等的风险。 但到此时，学界仍对它抱有一丝希望。 史蒂文·尼森在接受CNN采访时表示，尽管主要结果已经失败，但大家仍心存侥幸，认为pelacarsen也许能在某些次要指标上体现获益；也许对糖尿病这类合并症患者有效；也许至少防住了一部分不良结局。又或者只是试验中途退出的患者太多，才拖累了结果。 直到11月7日，pelacarsen完整的III期结果在《新英格兰医学杂志》上发表，悬着的心“终于死了”。 全面失败 根据发布在《新英格兰医学杂志》的III期研究结果，此次试验在全球42个国家招募了8350名患者。他们曾发生过心梗、缺血性卒中等严重心脑血管疾病，但入组时已得到控制，中位Lp(a)水平约为108mg/dl，按1比1随机分配接受pelacarsen治疗或安慰剂。 “不同国家、种族的Lp(a)的水平不同，心血管疾病的风险临界值也不同。”陈桢玥告诉“医学界”。目前，我国指南推荐的界定标准为30mg/dl及以上，美国则界定为50mg/dl。 结果显示，仅仅治疗3个月后，4000多名pelacarsen组患者的Lp(a)水平直线下降，12个月时下降了78.4%，安慰剂组则几乎没有变化。 但这种下降，截至随访结束却没能体现出任何预期的健康益处。 在中位随访的4.7年内，511名（12.3%）接受pelacarsen治疗的患者至少发生了一种不良结局，包括：“心血管死亡”“非致死性心肌梗死”“非致死性缺血性卒中”“需住院的紧急冠脉血运重建”。而在4165名安慰剂组患者中，这一数字也仅仅为503人（12.1%）。 其余各项终点同样如此。以冠心病死亡替代心血